導(dǎo)讀

腫瘤免疫逃逸長(zhǎng)期困擾著腫瘤研究者。本文將揭開腫瘤防護(hù)“斗篷”的神秘“面紗”，并探討“驅(qū)逐”腫瘤的方法。

腫瘤細(xì)胞是一種畸形的細(xì)胞，能夠不停地增殖，發(fā)揮異常功能。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以清除有缺陷、死亡或凋亡的細(xì)胞。巨噬細(xì)胞是一種白細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)消耗和破壞外來入侵者以及變異細(xì)胞。盡管巨噬細(xì)胞通?？梢砸浴把咐撞患把诙畡?shì)”攻擊腫瘤細(xì)胞，但是某些癌細(xì)胞卻能夠逃避其緊密“追蹤”，進(jìn)而得以存活。那么，癌細(xì)胞是如何在免疫系統(tǒng)的“雷達(dá)”下“放飛自我”的呢？

腫瘤與免疫系統(tǒng)的二元相互作用

腫瘤免疫應(yīng)答是一種復(fù)雜的動(dòng)態(tài)現(xiàn)象，有助于腫瘤的消退和進(jìn)展。2002年，Dunn等人提出了“3E免疫編輯”學(xué)說，即：清除、平衡和逃逸（Eliminate,Equilibrium and Escape）。具體而言：

1. 清除——潛伏期腫瘤被免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)、自然殺傷（NK）細(xì)胞以及輔助性T（Th）細(xì)胞識(shí)別。這些細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（IL）12和干擾素γ（IFNγ），并清除癌細(xì)胞。

2. 平衡——類似于細(xì)菌耐藥性發(fā)展過程，避開清除階段的腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生改變，從而改變細(xì)胞表面抗原產(chǎn)物，來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

3. 逃逸——此階段的腫瘤細(xì)胞能夠完全戰(zhàn)勝宿主免疫系統(tǒng)機(jī)制，逃避以后的免疫監(jiān)視。

某些腫瘤隱匿源于免疫編輯，通過這種方式，腫瘤和免疫系統(tǒng)可以順利達(dá)到平衡階段。這稱為“僵持平衡”，即腫瘤停止生長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)停止戰(zhàn)斗。一旦機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到年齡、感染或其它巨大生物學(xué)改變的影響，隱匿的腫瘤可能會(huì)“鬼鬼祟祟，探頭縮腦”。不同于早期清除階段的急性免疫反應(yīng)，慢性炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

免疫逃逸策略-腫瘤微環(huán)境

在與免疫系統(tǒng)斗爭(zhēng)的過程中，癌細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)展并增殖。抑制、耐受以及逃避被識(shí)別是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的方式。抑制功能指：抗原提呈細(xì)胞（APC）無法在腫瘤微環(huán)境中成熟為效應(yīng)細(xì)胞；癌細(xì)胞在腫微環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子信號(hào)抑制APC。本應(yīng)攻擊癌細(xì)胞的T細(xì)胞功能受化學(xué)信號(hào)，如IL-8，IFNγ和集落刺激因子1（CSF-1）抑制；腫瘤細(xì)胞可以將Treg募集至腫瘤微環(huán)境中，Treg是異質(zhì)性免疫細(xì)胞，會(huì)限制其它免疫效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和活性；TGFβ也可以將CD4+轉(zhuǎn)變?yōu)門reg產(chǎn)生抑制功能。

關(guān)于耐受：腫瘤微環(huán)境中的Treg產(chǎn)生CTL相關(guān)蛋白4（CTLA-4），關(guān)閉T細(xì)胞與APC相互作用的功能。此外，腫瘤細(xì)胞會(huì)改變其表面蛋白質(zhì)組，抑制共刺激分子表達(dá)；腫瘤細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生PD-L1。腫瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過度產(chǎn)生歸因于信號(hào)級(jí)聯(lián)，腫瘤缺氧激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1），其可以推進(jìn)VEGF產(chǎn)生，來促進(jìn)腫瘤周圍血管生成。這反過來又調(diào)節(jié)了上述耐受性抗原的表達(dá)。腫瘤微環(huán)境釋放的信號(hào)有助于產(chǎn)生耐受性；趨化因子輔助APC活化，產(chǎn)生修飾的DC和巨噬細(xì)胞，這有助于創(chuàng)建腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移期間可以擴(kuò)散至其它器官的有利環(huán)境。

最后是逃逸，腫瘤細(xì)胞可以通過過度表達(dá)CD47來逃避巨噬細(xì)胞的識(shí)別，還可以下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類蛋白表達(dá)逃避CD8+T細(xì)胞的識(shí)別。

現(xiàn)有治療方法及其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

傳統(tǒng)治療方法包括放療、化療和手術(shù)切除。然而，這些傳統(tǒng)療法會(huì)產(chǎn)生持久的副作用，損害健康細(xì)胞，并且通常無法避免腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能性。放化療會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)暫時(shí)關(guān)閉，阻礙其進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)，不能使患者免受微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)切除會(huì)使腫瘤細(xì)胞因子增加。

腫瘤免疫治療前景

目前，免疫治療已經(jīng)開創(chuàng)了新的方向：如靶向促進(jìn)腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞，阻斷輔助逃避免疫監(jiān)視的細(xì)胞表面蛋白，以及抑制腫瘤微環(huán)境生成細(xì)胞因子和趨化因子。PD-1/PDL1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的一類抗癌免疫療法,旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御腫瘤,通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞死亡,適用于多種類型腫瘤。

然而，免疫療法剛步入2.0時(shí)代，研究空間仍然很大，相信隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，越來越多的新療法會(huì)如“雨后春筍”般“嶄露頭角”，而PD-1/PD-L1免疫療法也必將在未來的抗癌斗爭(zhēng)中發(fā)揮更大的作用。

參考文獻(xiàn):

[1] How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed.Published Tuesday 28 November 2017.

[2] Cancer and the Immune System: Deciphering the Relationship.addgene.Guest Blogger on Mar 14, 2017.

作者 醫(yī)脈通

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